ChatGPT啟發，GoogleDeepMind預測7100萬基因突變！ AI破解人類基因遺傳密碼登Science

原文來源：新智元

圖片來源：由無界AI‌ 生成

蛋白質預測模型AlphaFold在AI界掀起海嘯級巨浪後，Alpha家族又迎來新貴。

今天，Google DeepMind發表了全新AI模型－AlphaMissense，能夠預測出7,100萬「錯義突變」。

具體講，AlphaMissense成功預測的89%「錯義突變」中，57%是致病性，32%是良性的。

論文地址：

而僅有0.1%的變異，能被人類專家確認。

為了研究人員更了解其可能產生的影響，谷歌也將這份千萬級「錯義突變」所有目錄公開。

一直以來，發現根本病因是人類遺傳學的最大挑戰之一。

而錯義突變是可以影響「人類蛋白質」功能的基因突變，會導致囊性纖維化、鐮狀細胞貧血、癌症等疾病。

AlphaMissense的誕生展示了AI在醫學領域，特別是在遺傳學中的巨大潛力。

它對於理解遺傳變異與疾病關係，開發針對性的藥物治療等都具有重要意義。

繼AlphaFold之後，AlphaMissense或將成為足以改變世界的AI，有望攻克人類遺傳學難題！

**什麼是「錯義突變」？ **

錯義突變（missense iant），是生物醫學和分子生物學領域中用於描述蛋白質編碼基因中的一種基因突變：

DNA中單個字母的替換，會導致蛋白質中產生不同的胺基酸。

如果把DNA想像成一種語言，那麼一個字母的替換就可以改變一個單詞，並且完全改變句子的意思。

在這種情況下，DNA的改變會導致胺基酸的變化，進而影響蛋白質的功能。

而一般人身上攜帶的錯義突變超過9000多種。

一般而言，這些錯義突變大多是良性的，對人體幾乎沒有影響。但其餘少數則具有致病性，會嚴重破壞蛋白質的功能。

錯義突變可用於罕見遺傳疾病的診斷，因為少數甚至單一錯義突變可能直接致病。

此外，它們對於研究複雜疾病（例如ii型糖尿病）也很重要，這類疾病可能是由多種不同類型的基因變異共同引起的。

因此，對錯義突變進行分類是了解哪些蛋白質變化可能導致疾病的重要一步。

在已出現的人類400多萬個錯義突變中，只有2%被專家標註為致病性或良性。

這僅佔所有可能的7,100萬個錯義突變的0.1%左右。

其餘的突變因為缺乏相關影響的實驗或臨床數據，被歸類為「意義不明的突變」。

但有了AlphaMissense，我們得到了迄今為止最清晰的突變影響圖像：

AlphaMissense可以對89%的突變進行分類，其閾值在已知疾病突變資料庫中的精確度為90%。

基於AlphaFold打造，靈感來自ChatGPT大模型

那麼，AlphaMissense究竟如何建構的呢？

AlphaFold、AlphaFold 2自發布以來，從氨基酸序列預測了科學界已知幾乎所有蛋白質的結構，超過2億+蛋白質。

對此，Google研究人員基於AlphaFold（以下簡稱AF），對模型進行改編，由此可以預測改變蛋白質單一胺基酸的錯義突變的致病性。

簡單講，AlphaMissense整個運作原理是：將一個胺基酸序列作為輸入，並預測序列中給定位置所有可能的單一胺基酸變化的致病性。

為了訓練AlphaMissense模型，需要分兩階段進行：

第一階段

訓練一個與AF一樣的神經網路。這個神經網路的靈感來自像ChatGPT這樣的大模型。

透過預測多重序列比對（MSA）中隨機位置遮罩的胺基酸身份，能夠進行單鏈結構預測，以及蛋白質語言建模。

研究人員對AF進行了一些小的架構修改，並增加了蛋白質語言建模的損失權重，同時仍實現了與AF相當的結構預測性能。

在預訓練之後，掩碼語言建模頭已經可以透過計算參考氨基酸和替代氨基酸機率之間的對數似然比，來用於變異效應預測，正如MSA Transformer和進化比例建模（EMS）中所做的那樣。

事實證明，這些神經網路擅長預測蛋白質結構和設計新蛋白質，尤其對變異預測很有用，因為它們已經知道哪些序列是可信的，哪些不是。

第二階段

這個階段，研究人員對模型在人類蛋白質上進行微調，並為MSA第二行設定突變序列，增加變異致病性分類目標。

然後，依照依照PrimateAI的方法，去標註人類和靈長類群體這種的突變。

常見的突變被視為良性，從未見過的突變被視為致病性突變。

一旦模型開始在驗證集上過度擬合（2526個Clin變異，每個基因良性和致病性變異數相等），研究人員就停止訓練。

不過，AlphaMissense不會預測突變後蛋白質結構的變化，或對蛋白質穩定性的其他影響。

而是，它利用AlphaFold對結構的「直覺」來辨識蛋白質中可能發生的致病突變。

具體來說，利用相關蛋白質序列資料庫和突變的結構上下文信息，產生一個0到1之間的連續分數，來近似評估突變的致病機率。

此連續分數允許使用者根據自己的準確性要求，選擇閾值將突變分類為致病性或良性。

AlphaMissense如何對人類錯義突變進行分類

在實驗評估中，AlphaMissense在廣泛的遺傳和實驗基準中實現了最先進的預測，而這一切都不需要對此類數據進行明確的訓練。

在對來自Clin的變異進行分類時，AlphaMissense優於其他計算方法。 Clin是一個關於人類變異與疾病關係的公共資料檔案庫。

AlphaMissense也是預測實驗室結果最準確的方法，這表明它與衡量致病性的不同方法是一致的。

AlphaMissense在預測錯義變異效應方面優於其他計算方法

AI改變遺傳學

一年前，GoogleDeepMind發布了使用AlphaFold預測的2億個蛋白質結構。

這項舉措幫助了全球數百萬科學家加速研究，並為新的發現鋪平了道路。

現在，以AlphaFold為基礎的AlphaMissense，透過對DNA的溯源，進一步加深了全世界對蛋白質的了解。

同樣的，轉化這項研究的關鍵步驟是與科學界合作。

谷歌DeenpMind一直與英格蘭基因組學組織合作，探索AlphaMissense的預測如何幫助研究罕見疾病的遺傳學。

英格蘭基因組研究所將AlphaMissense的研究結果與先前匯總的已知人類突變致病性數據進行了交叉比較。

評估結果與AlphaMissense的預測一致，這為AlphaMissense提供真實世界的基準。

谷歌DeepMind公開了錯義突變的查詢表，並且分享了19,000多種人類蛋白質中所有可能的2.16億個單氨基酸序列置換的擴展預測。

公開的數據中也包含了每個基因的平均預測值，類似於衡量一個基因的演化限制，顯示該基因對生物體生存的重要性。

AlphaMissense預測的範例疊加在AlphaFold預測的結構上

（紅色=預測為致病，藍色=預測為良性，灰色=不確定）

左圖：β-血紅素亞基（HBB 蛋白）。這種蛋白質的變異會導致鐮狀細胞性貧血。

右圖：囊性纖維化跨膜傳導調節蛋白（CFTR 蛋白）。這種蛋白質的變異可導致囊性纖維化。

並且，GoogleDeepMind也與EMBL-EBI進行了合作。透過Ensembl突變效應預測器，研究人員將更方便地應用AlphaMissense的預測結果。

相信在不久的未來，AlphaMissense將有助於解決基因組學和整個生物科學的核心問題。

參考資料：